我们的血液是怎么形成的？在这个问题上，我们一度信心满满地认为答案早已水落石出：从胚胎期起，由内皮细胞转化而来的造血干细胞持续分化出各种类型的血细胞。成熟血细胞寿命很短，而这些能够长期自我更新的干细胞，确保了新的血细胞源源不断地诞生、取代死去的细胞。然而，最新《自然》杂志的一项发现有可能改写我们对血液诞生过程的认知。这项在小鼠体内开展的研究发现，在造血干细胞之外，还有一类此前未知的祖细胞可以大量生产血细胞。这项突破不仅让我们重新认识血液的形成，还有望对多种血液疾病的治疗产生深远影响。
“一直以来，人们相信我们的绝大多数血细胞都来自造血干细胞，”最新研究的领导者，哈佛大学Fernando Camargo教授说，“我们却意外发现，在造血干细胞之外还有另一类祖细胞（progenitor cell）。从胎儿时期起，它们生产了大多数的血液；直到成年之后，这类细胞才逐渐减少。”为了追溯活体生物体内血细胞的源头，研究团队使用了他们在两年前开发的一项细胞谱系追踪技术。这项技术给细胞贴上了DNA“条形码”：利用CRISPR-Cas9基因编辑工具，研究人员可以将独特的遗传序列插入小鼠胚胎细胞中，它们分化出的各类细胞也将携带这组独特的序列。这样，小鼠从出生到成年的整个生长过程，研究团队都能一览无余：他们可以利用“条形码”追踪在不同年龄段，小鼠的各种血细胞都是从哪儿来的。结果，他们看到了意想不到的情形。在内皮细胞向造血细胞转换的过程后不久，另一类祖细胞开始大量出现。这类新发现的细胞被称为“胚胎多能祖细胞”（embryonic multipotent progenitor cell，简称eMPP）。
▲在小鼠的胚胎期，红色代表新形成的胚胎多能祖细胞（图片来源：Sachin H. Patel/Boston Children's Hospital）在追踪过程中，研究人员意识到eMPP的重要地位：在幼年小鼠体内，相比于造血干细胞，eMPP才是血细胞（尤其是与免疫相关的B细胞、T细胞等）的主要来源。而随着年龄增长，成年后eMPP逐渐减少，让位于我们更熟悉的造血干细胞。Camargo教授说：“造血干细胞产生几乎所有血细胞的思想已经根深蒂固，人们往往不会对此产生怀疑。而在追踪了小鼠体内随时间推移发生的变化之后，我们发现了全新的生物学机制。”目前，研究者正试图进一步确认这项发现是否适用于人体。一旦得到证实，这种全新的血液生成机制，将为多种血液疾病的机制与疗法提供全新视角。由于eMPP是幼年小鼠免疫细胞的主要来源，因此它们在成年后的衰减，或许就解释了为什么年龄越大，免疫力会越弱。
▲eMPP出现、随年龄增长减少的过程（图片来源：参考资料[1]）基于这个机制，一条提升免疫力的全新思路开始浮现。“我们正试图解释，为什么这些细胞在中年时逐渐消失，这或许能让免疫系统重返青春。” Camargo教授说。根据研究团队的猜想，有两种可能的途径：通过生长因子或免疫信号分子延长eMPP细胞的寿命；或是使用基因疗法等手段改造造血干细胞，让它们拥有eMPP的特征。这项发现还有望改善目前的骨髓移植策略。在小鼠实验中，年轻的供体中eMPP比造血干细胞更常见，它们在移植后产生的淋巴细胞能更好地构建免疫系统、在移植后减少感染。不过当研究团队试图对小鼠进行骨髓移植时，却发现eMPP细胞只能存活几周。如果能通过基因编辑确保eMPP在受体体内长期存活，这类细胞将有可能成为骨髓移植的更合适来源。eMPP与血液肿瘤的关系，也有了新的猜想。由于髓系白血病多发于老年人群，而淋巴性白血病多发于儿童，作者猜测前者可能源自造血干细胞，而后者则是eMPP的产物。如果后续研究能够证实这一猜想，科学家将为不同类型的白血病开发针对性的治疗策略。参考资料：
[1] Patel, S.H., Christodoulou, C., Weinreb, C. et al. Lifelong multilineage contribution by embryonic-born blood progenitors. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-04804-z
[2] New work upends understanding of how blood is formed. Retrieved June 15th, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/956053
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